Вирусы убивают раковые клетки

0
Петр Михайлович Чумаков – представитель династии, которая уже много десятилетий занимается вопросами фундаментальной и прикладной биологии и медицины.
Его отец Михаил Петрович Чумаков — выдающийся вирусолог, основатель и первый директор Института полиомиелита и вирусных энцефалитов. Среди его заслуг — открытие и изучение вируса клещевого энцефалита, организация клинических испытаний и внедрения первой вакцины против полиомиелита. Мать, академик Марина Константиновна Ворошилова, тоже посвятила свою научную жизнь вирусологии, создала концепцию полезных вирусов человека, на основании которой был предложен метод неспецифической защиты и лечения вирусных и невирусных заболеваний. Петр Михайлович – конечно, тоже вирусолог, имеющий собственные уникальные разработки в этой области.
Гонка клонирования вирусных генов
 – Оставаясь вирусологом, вы занялись проблемами онкологии. Каким образом вы вышли на эту взаимосвязь?
– Во многом благодаря маме. Хотя и не только. В медицинском институте я фактически работал в области вирусологии в Институте полиомиелита. Но потом встал вопрос об аспирантуре, и мне захотелось переключиться на что-то новое. Я пришел в институт молекулярной биологии в лабораторию будущего академика Г.П. Георгиева. Это было очень интересное время, когда начиналась генная инженерия. Структуру и функции генов тогда начали изучать на вирусах, потому что это самая простая модель. И поэтому Георгиев решил открыть у себя лабораторию вирусологии, которая будет отвечать современным требованиям. Когда я туда пришел, передо мной была поставлена задача создать вирусную модель на основе обезьяньего вируса SV-40. Он может вызывать опухолевую трансформацию клеток грызунов, что важно для понимания механизмов опухоли. И вот через этот мостик я перешел к проблемам опухолевого роста.
После окончания аспирантуры и защиты кандидатской диссертации я решил продолжить работу в этом направлении. Меня интересовал вопрос: каким же образом происходит злокачественная трансформация под действием вируса? Как раз в это время, в 1979 г., в журнале Nature появилась работа, которая показывала, что продукт вирусного гена, большой Т-антиген, белок, который необходим и достаточен для опухолевой трансформации клеток, связывается с неким клеточным белком. Сразу возникла мысль: так, может быть, это и есть та самая универсальная кнопка, на которую вирусный белок нажимает — и клетка превращается в опухолевую? И, соответственно, если эту кнопку заблокировать, то можно избежать канцерогенеза?
В то время было представление, что это взаимодействие можно каким-то образом заблокировать. Потом оказалось, что это не так, и это тем более интересно. Я взялся клонировать тот самый ген р53, который сейчас считается центральным опухолевым супрессором. Это ген, поломка которого неминуемо ведет к образованию опухолевой клетки. В 1982 г. мне удалось клонировать ген р53, то есть, выделить его в виде плазмиды.
Затем я вспомнил про те проблемы, с которых начинал, будучи еще студентом: онколитические вирусы, обладающие терапевтическими свойствами. Эти работы начинались в Институте полиомиелита. Штаммы, которые мы сейчас используем для терапии рака,  это непатогенные энтеровирусы, которые впервые были замечены во время вакцинации, когда у некоторых детей не образовывались антитела к полиовирусу. Было установлено, что у них в кишечнике идет бессимптомная инфекция. Тогда были выделены непатогенные энтеровирусы, которые потом использовались для неспецифической профилактики многих вирусных инфекций, а также были замечены их онколитические свойства, которые начали изучать.
Разные вирусы обладают разной специфичностью в отношении разных раковых клеток. Один и тот же препарат может оказаться неэффективным для одних больных и эффективным для других. Мы знаем, что под каждого больного надо подбирать свой препарат.
Онкологи зашли в тупик
– Вы пробуете лечить раковые заболевания с помощью вирусов. И это невероятно популярно. Почему?
– Это популярно потому, что сейчас в онкологии наблюдается тупик. Рак можно полностью излечить на ранних стадиях, когда нож хирурга позволяет удалить все раковые клетки. Если же происходит распространение рака в виде метастазов, то это уже практически неизлечимое заболевание. Тогда основная задача — как можно дольше продержать больного в ремиссии. Но все равно полностью излечить рак, когда он получил распространение, уже невозможно. И для этого есть несколько фундаментальных причин, которые кроются в природе раковой клетки.
Раковая клетка — это не часть организма, а самостоятельный одноклеточный организм, который эволюционирует внутри организма по своим правилам. Эволюционируя, он может ускользнуть от любого воздействия. Какую бы химию на него ни налили, уничтожить его полностью нельзя: там имеется, предположим, несколько миллиардов раковых клеток, и пусть даже миллионы погибнут, но все равно останется какое-то количество, что потом даст рецидив. Любые химиотерапия, таргетная терапия, радиотерапия всегда приводят к рецидиву. Конечно, бывают случаи, когда мы видим длительную ремиссию и человеку кажется, что он полностью здоров. Но это все же не так.
Значит, надо искать какие-то другие способы борьбы. И вот как раз вирусы открывают возможность, для того чтобы излечить человека полностью, даже если у него тяжелая форма рака. Дело в том, что раковая клетка может присутствовать в разных формах — в том числе в виде раковой стволовой клетки. Эта небольшая популяция клеток особо устойчива к любому воздействию. Вирусы способны уничтожать даже раковые стволовые клетки. И поэтому можно, воздействуя на пациента, вызвать полное уничтожение раковых клеток в организме. Но это пока только теоретически, потому что остается еще множество проблем, которые надо решать. Хотя наряду с проведением этой работы мы не можем удержаться от того, чтобы все-таки попробовать. Мы даем нашим пациентам препарат.
 – Что представляет собой ваш препарат?
– Это вирусные частицы, которые находятся в очищенном виде в определенном растворе. Их хранят в заморозке. Пациенту их вводят внутривенно, напрямую или с помощью клеточных носителей. Мы разработали технологию, когда у пациента можно взять несколько миллилитров крови, приготовить препарат дендритных клеток и потом в пробирке зарядить их вирусом, после чего эти зараженные дендритные клетки можно ввести пациенту. Такие клетки направленно идут в сторону опухоли, где выгружают этот вирус и заражают раковые клетки.
 – Ваши препараты воздействуют только на раковые клетки или на весь организм?
– В значительной степени — на раковые клетки. Раньше считалось, что вирусы — возбудители болезни, наши враги. Но это не так. Сейчас выясняется, что меньшая часть вирусов вызывает болезнь, а есть огромное число вирусов, которые могут паразитировать бессимптомно. Вообще задача и стратегия вируса — не убить и даже не вызвать заболевание, а быть как можно более незаметным. Таким образом они обеспечивают свое распространение. Обычно болезнетворные вирусы — это те, которые перешли от какого-то животного, например, от птиц или летучих мышей. А человеческие вирусы в большинстве своем не патогенны.
Под каждую опухоль – подходящий вирус
 – Почему же эта область исследований до сих пор не нашла широкого применения?
– Дело вот в чем. На протяжении последних 30 лет многие лаборатории и компании мира разрабатывают каждая свой вирусный препарат, но когда дело доходит до клинических испытаний, выясняется, что положительный ответ у больных наступает, предположим, в 20 процентах случаев, а в других — никакого эффекта не обнаруживается. Так можно вылечить только небольшую часть пациентов. Происходит это потому, что раковые опухоли очень индивидуальны. Если у одного пациента клетки опухоли чувствительны к использованному вирусу, то у другого они могут быть нечувствительны. Эволюция раковой клетки обеспечивает ей более быстрый рост, но при этом какие-то функции, которые не нужны в обычной ситуации, могут утрачиваться. Например, клетка может лишиться способности заразиться определенным вирусом. Это означает, что под опухоль каждого больного нужно подбирать активный вирус.
 – Для этого требуется молекулярно-генетический анализ опухоли?
– Мы над этим работаем. Нам известны свойства многих вирусов, их жизненный цикл. Вначале мы подбираем теоретически, потом проверяем экспериментально. Для этого берем много разных типов раковых клеток, заражаем несколькими разными вирусами последовательно и смотрим, какой спектр пациентов данный конкретный вирус заражает. Устанавливаем закономерности, а имея в руках живые опухолевые клетки пациента, можем подобрать под них вирус.
 – Какие результаты показывают ваши препараты?
– О результатах говорить рано. Мы уже разработали технологию очистки вирусного препарата, после чего должны провести доклинические исследования на животных. Они планируются в 2021 г. После этого можно приступить к клиническим испытаниям, а это довольно дорогостоящее дело. У нас уже есть договоренность с крупными научно-клиническими центрами, которые за это возьмутся. Но это не произойдет быстро. Хотя, как я уже сказал, у нас есть препарат, в безопасности которого мы уверены. И мы даем его тем больным, которые находятся в терминальной стадии заболевания.
 – Происходит ли какое-то чудо?
– Не знаю, можно ли назвать чудом, когда к нам приходит больная с большим асцитом, которой говорят, что жить осталось не больше месяца. Когда откачиваешь асцит, возникает дефицит белка, такие больные долго не живут. А тут она живет четыре года, и нет никаких симптомов заболевания. Есть также случаи с глиобластомой. Это смертельное заболевание, но у нас есть несколько примеров, когда опухоль начинает медленно регрессировать. Причем эта скорость очень разная у разных больных, а на некоторых вирус может вообще не подействовать, потому что обычно мы не имеем возможности протестировать опухоль пациента до начала лечения. Поэтому наша стратегия — последовательно давать препараты разных вирусов в надежде на то, что, в конечном счете, найдется тот, который подействует.
Кроме того, существует большая проблема доставки вируса в опухоль. Вместо того чтобы вводить препарат внутривенно, мы предлагаем использовать клеточные носители, то есть, собственные иммунные клетки из крови пациента, получить определенные субфракции этих клеток и с их помощью вводить вирус в организм. Но, опять же, нет гарантии, что это пройдет эффективно, особенно у терминальных больных с огромной опухолевой массой. Так что вопросов пока остается очень много.
Прорыв в лечении
 – Благодаря каким механизмам вирус уничтожает раковые клетки?
– Вирус — это только начало лечения, а основное терапевтическое действие довершает иммунная система пациента. Дело в том, что опухолевые клетки защищают себя от действия иммунной системы. Например, они начинают секретировать такие факторы, которые, взаимодействуя с клетками иммунной системы, выключают их активность. В результате опухоль может привлечь множество иммунных клеток, призванных уничтожать раковые клетки, но они оказываются неактивными. Более того, какие-то из этих клеток, наоборот, начинают выполнять роль защитника, например, секретировать факторы, которые способствуют прорастанию сосудов, улучшая питание опухолевых клеток.
Когда в опухоль проникает вирус, он так изменяет это микроокружение, что антигены раковых клеток становятся лучше видимы иммунной системе, и раковые клетки подвергаются иммунной атаке.
 – Почему вирусам удается это сделать?
– В нормальной клетке есть такие механизмы борьбы с вирусами, которые обеспечивают сохранность организма, а не самой клетки. Когда клетка впервые сталкивается с вирусом, она начинает сигнализировать всем остальным клеткам, что произошло внедрение вируса. Зараженная клетка принимается выделять интерферон, выделять целый коктейль других факторов, которые действуют на окружающие клетки и защищают их от вирусной инфекции. Опухолевая клетка более чувствительна к вирусам, потому что она утрачивает способность сигнализировать об опасности и вырабатывать невосприимчивость к вирусам под воздействием интерферона. Она оказывается безоружной против вирусной инфекции. Когда вирус попадает в опухоль, туда устремляются иммунные клетки, чтобы с ним бороться, но встречают другого врага — раковые клетки, и начинают их  истреблять. А сами раковые клетки под воздействием интерферона утрачивают способность выключать активность иммунных клеток. Даже когда вирус уже ушел из организма, иммунный процесс остается запущенным и опухоль продолжает деградировать.
Это радикально новый способ лечения рака, который активно развивается во всем мире. Мы применяем панели вирусов, из которых можно подобрать препарат под каждого пациента, такого пока никто больше не делает. Наша панель постоянно пополняется новыми штаммами, и я надеюсь, что если нам удастся ускоренными темпами провести клинические испытания, то мы сможем добиться успеха.
Наталия Лескова, http://scientificrussia.ru
Share.

Comments are closed.